一个甲基引起的蝴蝶效应

本文作者:陈筱歪

欧洲的一首民谣说:

丢失一个钉子,坏了一只蹄铁;

坏了一只蹄铁,折了一匹战马;

折了一匹战马,伤了一位骑士;

伤了一位骑士,输了一场战斗;

输了一场战斗,亡了一个帝国。

看过《蝴蝶效应》这部电影的朋友再看这样一首民谣都会了解这样一个事实,千万不要丢掉一个钉子——当然,这是玩笑。但是,由于一个小小的变化而引起千差万别的后果还真不是做做电影效果。

生物学中蝴蝶效应的产生

不要说不可能,小小的一个变化确实可能造成致命的后果。人类基因组(Human genome)共有23对染色体,其中22对为常染色体,还有一对性染色体X染色体或Y染色体,含有约31.6亿个DNA碱基对,组成大约20000到25000个基因。研究人员推算,每代人每3000万个核苷酸中会产生1个突变,即每个人身上有约200个新产生的核苷酸突变(这项研究由英国韦尔科姆基金会桑格研究所、中国人民解放军总医院、深圳华大基因研究院等机构合作完成)。

科幻迷们这个时候就要开始幻想出各种史前巨蜥,异型和变种人的产生了。如果要真是这样,这个世界早就没有这么和谐了。实际上,绝大部分的突变都是沉默的,他们或许发生在非编码区(non-coding region),并不影响表达,要么发生的是同义突变,比如把“好像”这个词变成了“貌似”,反正没有什么看的出来的影响。

但是,确实是有丢了个钉子(单个碱基的突变),从而结束了一场战争(结束了一个人的生命)的事情发生。遗传学上最有名的单基因突变导致的病变之一就是镰刀形坏血病。这个突变发生在编码血红蛋白分子的基因上,一个CTT变成CAT,即其中一个碱基T变成A,使得一个血红蛋白β—亚基N端的第六个氨基酸残基缬氨酸(vol)突变为了谷氨酸残基(Glu)。突变之后的血红蛋白呈镰刀型,失去大量输氧的功能,而非正常的圆盘形,病的名字就是由此而来。关键的问题在这里,这种突变的红细胞只有在缺氧的情况下才会变成镰刀形,而由于镰刀形红血球细胞本身太脆弱及缺乏弹性,当患者身体处于脱水、受感染及低氧气量的情况下时,这些脆弱的红血球细胞就会破裂,于是血液变成浓稠而阻塞了血管,严重的会威胁到生命。所以试想,一个不知道自己携带变异基因的病人兴奋的登上青藏高原的土地,在拉萨的布达拉宫宫顶骄傲的赞叹生命的美妙的时候,突然一阵剧痛,病发瘫倒在地(这样的剧情虽然往往出现在豪斯医生的剧集当中,倒也不是不能),谁又能说这不是又一个蝴蝶效应呢?

基因并不决定一切

虽然基因决定了我们生活的方方面面:我们是长得象范冰冰还是像Angela baby,是像姚明一样高还是刘翔一样快,是性格上绵里藏刀还是刀子嘴豆腐心,但是,基因并决定一切。否则怎么样解释拥有相同基因的同卵双胞胎却不能永远保持一致呢?

这之间的奥妙就在于,除了人类庞大的基因组之外,还有一套凌驾于基因组之上的系统来调控基因的表达。这个系统在生物学上叫做表观遗传学(Epigenetics)。

很早之前,我们就从高中生物课上学到孟德尔定律的遗传学(Mendel genetics),通过基因重组,生物体能够制造出各种基因型和表现性。这使得兄弟姐妹们长的各不相同。但是,随着人们知识的增进,科学家开始思考:在不同辈人之间遗传的也许不仅仅只有基因,一定还存在某种非基因遗传因素,它们直接控制着基因,对基因发号施令,让基因发生作用或者丧失功能。

有科学家做了一个实验:他们培育出了一对刺鼠双胞胎,他们在基因组成上完全相同,但是在体色和胖瘦上完全不同。技巧在这里,这对双胞胎刺鼠拥有一个特别的基因——“刺鼠基因”。科学家让其中一只黄色刺鼠身上的“刺鼠基因”一直开启着,而让另一只褐色刺鼠身上的这个基因一直关闭着。他们发现,黄鼠的大脑中负责告诉它“我吃饱了,不能再吃了”的“食欲满足中心”被阻断了,结果导致它不停地吃,直到大腹便便,成为“胖鼠”,最终患上糖尿病和癌症;而褐鼠并不暴饮暴食,最终成为“瘦鼠”。

那么,是什么东西关闭了“瘦鼠”的“刺鼠基因”呢?是体育锻炼?不,是一种甲基分子(CH3-),它附着在“刺鼠基因”上,导致这个基因关闭。这种甲基分子其实就是一种“表观基因标签”。在每个活体动物体内都有数百万个类似这样的“标签”,其中一些像甲基分子一样直接附着在DNA上面,另一些则抓住DNA所包裹的组蛋白,时而抓紧时而放松,从而控制“标签”的开关。

这些甲基分子是怎么作用的呢?我们要首先了解DNA和染色体的组成和结构。打个比方:DNA就像一条拉链,左右两条互补的链拉合在一起时候是稳定的,拉链上面的滑动扣子,就是解旋酶,能够把两条结合在一起的链分开,之后其他的转录因子就可以结合在拉链特定的位置上读取DNA上的信息,然后合成蛋白质。想象一条很长很长的拉链,他先一圈一圈的绕在一个个圆形的的小泡沫塑料上——组蛋白,然后再自身象拧麻花那样顺时针拧在一起,最后这个很长的拉链就会形成一串拧在一起的麻花绳子,最大程度的利用了空间,让基因组那么多的信息都容在了小小的细胞核中。这个麻花绳子缠的很紧,所以回归到单个拉链左右两条链上的信息就不容易读取,这种拧的很紧的状态就是异染色质(heterochromatin)。基因组里那么多的基因,并不是所有时候所有基因都要表达的,当需要某个特定基因表达的时候,相应的转录因子就会被引导到相应基因的附近,然后启动读取的程序。但是问题是,这一长串拧的死死的绳子,怎么让转录因子进入到拉链内部呢?总不能硬生生的把绳子扯断,然后露出读取位点吧,也不能再一圈圈的解开完了再一圈圈的缠上,这也太浪费时间了。最后大自然找到了解决办法。她在最初的拉链的左右两条链上做了记号,在链子上某些有胞嘧啶(Cytosine)的地方盖上小帽子——加一个甲基(CH3)在上边,然后在拉链缠绕的小塑料泡沫的赖氨酸(lysine)的H3K4地方上插上小旗子——加一个或两个或三个的甲基(CH3)。这样,因为有了层层阻碍,链子在缠绕的时候就不再能够死死的绕在一起,而是留下了空隙让转录因子进来,使得读取链子上的信息变得容易多了。或者同时,当某些基因的信息不需要被读取的时候,就直接在基因启动子的DNA序列上面盖上很多小帽子(CH3),这样转录因子就不能开始转录,从而停止了基因的读取。

但是,在哪里盖上这些小帽子,什么时候盖,盖上了以后什么时候取下来,这些过程是由什么决定的,这些过程又会怎样影响基因表达的呢?这些问题,简单的说来(也许太过简单),就是表观遗传学(epigenetics)研究的内容。又因为这些过程是在整个基因组信息不变的基础上来改变表达的,所以就命名为表观(Epi-有“之上”的意思)遗传学。因为甲基修饰程序的不同,造成相同基因在不同时间的表达,或者有的基因表达有的基因不表达,所以,我们大概可以明白,为什么即使有相同的基因,表现出来的性状却可以很不同了。

小蜜蜂的故事

“有一个,小蜜蜂,飞到西又飞到东,嗡嗡嗡嗡,嗡嗡嗡嗡,不怕雨也不怕风。”这是80后都记得的一个动画片,大概讲的是小蜜蜂在他出生的时候遭到黄蜂来袭,他妈妈作为蜂后带着族里的蜜蜂转移了,他便和他的妈妈分开了,之后他不远万里去寻找妈妈,终于跟妈妈团聚的故事。

动画片中的小蜜蜂是“王子”,是蜂后的儿子,但是,在蜜蜂的世界里,并没有世袭这一回事。蜂后是从小被随机的挑选出来的。蜂后一生的任务就是负责产卵,延续族群的生命,而工蜂则全面负责采粉、酿蜜,筑巢、饲喂幼虫、清洁环境、保卫蜂群等工作。所有的蜂后在基因上和工蜂是一样的,她们都是雌性。但是当它被指定为蜂后之后,就开始食用蜂皇浆,终生食用蜂皇浆的蜜蜂就会最终成为蜂后。科学家认为这一过程很可能是通过不同食物引起DNA甲基化过程的差异而造成的。

富含比如胆碱(choline)和叶酸(folic acid)的食物可以在碳循环和甲基传递的化学反应中提供必要的成分,从而帮助甲基化的过程发生。研究发现,那些被挑选为女王峰的幼虫,会先抑制某些双潜能(bipotential)的特征基因,并且启动一组阶级相关基因(Cast-relatedgenes),包括代谢和呼吸系统基因。而工蜂则持续表现幼虫的典型基因。整个的过程就像电影一样,小小的一杯蜂皇浆引起了女王的诞生。

和蜜蜂一样,蚂蚁也是常见的社会型昆虫之一,同一蚁群内部的蚂蚁都具有相同的遗传物质组成,但是它们之间在寿命和行为上却具有极大差异。蚁后寿命长达数十年,而工蚁一般只存活几个月。

中国科学院昆明动物研究所与美国亚利桑那州立大学、纽约大学医学院和宾夕法尼亚大学医学院共同合作,利用新一代测序技术完成了弓背蚁(Camponotus floridanus)及印度跳蚁(Harpegnathossaltator)的基因组图谱 。在这个基因组中,基因组中检测到了5’甲基化胞嘧啶(5’-Cytosine),证明了DNA甲基化这种表观调控存在于蚂蚁基因组中,更加提起了人们对甲基化调控基因表型的极大兴趣。(文章发表在8月27日的《科学》杂志)

这就是一个甲基引起的蝴蝶效应。神奇吗?生命界里,比电影神奇很多的事情比比皆是,只要有一颗爱科学的心,你会找到很多快乐。

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